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Nat Immunol:在慢性病毒感染期间,杀伤性T细胞引发恶病质产生
[ 来源:   发布日期:2019-07-29 15:44:02  责任编辑:  浏览次 ]

       在癌症和肾病等疾病的最后阶段,许多患者会出现恶病质(cachexia),这是一种破坏性的疾病,在这种疾病中,肌肉和脂肪储备会日渐减少,导致无法控制的体重减轻,有时甚至会导致死亡。恶病质也可在HIV病毒、肺结核杆菌、疟原虫和其他寄生虫等病原体的感染过程中表现出来。通过让患者进食或给予营养补充剂无法治愈这种疾病,这促使科学家更好地了解它的内在病因。
       如今,在一项新的研究中,来自奥地利、德国、美国和瑞士的研究人员鉴定出病毒感染可导致恶病质的机制。在遭受一种特定病毒感染的小鼠中,杀伤性T细胞引发脂肪组织和体重的减少,不过它们如何做到这一点仍然不清楚。相关研究结果发表在2019年6月的Nature Immunology期刊上,论文标题为“CD8+ T cells induce cachexia during chronic viral infection”。

       美国南卡罗来纳医科大学癌症生物学家Denis Guttridge(未参与这项新的研究)表示,“目前,我们尚没有治疗恶病质的方法。这项研究可能开辟了一个我们应当考虑的新型治疗靶标。”
       为了了解感染如何促进恶病质产生,这些研究人员研究了一种业已确定的病毒感染模型:感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV)的小鼠,这种病毒是一种啮齿动物传播的病原体,也可以感染人类。他们观察到,在接触这种病毒后的一周内,这些小鼠便表现出人类恶病质患者的症状:它们移动得更少,体重减轻了20%,部分肌肉和脂肪组织消失了。
       与人类恶病质患者一样,即使可以获得食物,这些小鼠摄入的饮食也会减少。重要的是,这些受到感染的小鼠在遭受强制喂食时也不会重新增加体重。在这项新的研究中,这些研究人员给这些小鼠喂食葡萄糖、橄榄油和蛋白,也无济于事。论文第一作者、奥地利科学院免疫学家Andreas Bergthaler实验室博士生Hatoon Baazim解释道,这些情形与人类恶病质患者的情况一致。这与饮食失调症厌食症(anorexia)相反,在厌食症中,人们也会限制卡路里摄入并且通常会把体重降到危险的程度。“对于厌食症,如果你补充营养支持,你能够治疗它,但是对于恶病质,你不能。”
       这些研究人员进行了大量实验,以便了解是什么在他们的小鼠模型中促进恶病质产生。他们首先阻断了一些“常见的可疑”蛋白,比如IL-6和TNFα,已知这些蛋白在小鼠模型中引发恶病质。但令人吃惊的是,这对动物的组织消瘦没有任何改善,这表明一种不同的机制在起作用。
       因此,这些研究人员决定研究T细胞是否可能发挥作用,这是因为已知它们在小鼠中会促进与小鼠LCMV感染相关的病理出现。令他们吃惊的是,他们发现,当他们在LCMV感染前几天注射破坏杀伤性T细胞的抗体时,他们能够阻止这些小鼠体重减轻:相比于未受感染的健康小鼠,杀伤性T细胞已被剔除的小鼠显示出很少甚至没有体重减轻。Baazim回想道,“这是最令人吃惊的方面之一”,这是因为杀伤性T细胞---也称为CD8+ T细胞---在此之前并未发现与恶病质有关。
       进一步的实验显示杀伤性T细胞需要被LCMV病毒激活以触发恶病质,而且它们还需要被特定的抗病毒细胞因子激活。然而,目前还不清楚杀伤性T细胞究竟如何促进恶病质产生。 Bergthaler说,他认为这些T细胞可能正在释放一种可溶性因子来指导脂肪组织开始燃烧脂肪,或者它们首先通过另一种类型的细胞传递这种信息。他说,“这是我们留下的重大问题之一。我们知道T细胞在起作用,但我们不知道它们是如何起作用的。”
       就目前而言,T细胞在促进恶病质产生中的作用似乎仅限于LCMV感染。当这些研究人员用流感病毒重复一些实验时,他们发现T细胞似乎没有引发恶病质。Bergthaler团队当前正在探索这种机制是否能够阻止其他的病毒感染。
       Guttridge指出,“这种[机制]可能会成为这种特殊病毒的独特之处”,但它有可能在恶病质的其他情形中发挥作用,只是科学家们迄今还没有发现而已。
       美国威尔康奈尔医学院内分泌学家Marcus Goncalves实验室的博士后研究员Ezequiel Dantas(未参与这项新的研究)指出,对癌症相关恶病质的研究主要集中在细胞因子上,比如IL-1、IL-6和TNFα。然而,旨在阻断这些细胞因子的临床干预尚未显示成功---“这意味着我们尚未了解全部情况”,Dantas说。对他而言,这项新的研究表明恶病质可能是通过科学家们尚未了解的其他机制发生的。Dantas补充道,“他们正在描述一种以前尚未探索过的全新体重减轻途径。” 
       Goncalves补充说,重要的是要观察这些研究结果是否适用于人类患者,这将有可能通过研究恶病质患者的血液样本实现。他说,鉴于这些新的研究结果已经发表,“许多研究团体都渴望做到这一点”。 
       在谈及这项新的研究时,Goncalves说道,“我认为他们取得一些非常令人兴奋的发现,特别是关于剔除CD8+ T细胞。”特别地,他赞扬了Bergthaler团队在证实这种小鼠模型与人类患者在恶病质上相类似时所付出的努力。他希望Bergthaler团队将研究T细胞影响恶病质不同方面的确切机制,特别是这些小鼠的摄食行为。“这种恶病质模式在很大程度上是由食物摄入量减少所驱动的,而且CD8+ T细胞如何导致食物摄入量减少是一个大问号,这将是未来值得期待的有趣现象。”
       Guttridge补充道,他希望看到有关这些T细胞如何导致肌肉损失的更多研究工作,其中肌肉损失是与恶病质癌症患者生存结果较差相关的主要因素。“这项特别的研究重点关注脂肪分解是如何发生的,但并没有真正让我们深入认识这种相同的机制是否与肌肉损失有关。”
       对Bergthaler和Baazim来说,这些研究结果强调了这些不同的过程如何在恶病质等单一病症中表现出来,这就引出了恶病质为何会发生的问题:它是否仅是不幸的感染和疾病的附带损害,还是它提供了一些生理益处?
       Bergthaler提出,在感染情形下,恶病质可能并非都是坏的:这可能是一种快速释放脂肪组织中储存能量的方法,以帮助免疫系统对抗感染。他强调道,这些都是推测,但仍然需要进行重要的考虑,尤其是在开发治疗恶病质的方法方面。“我们认为这是一个有趣的案例:在整个生物体层面,你会看到免疫系统如何与代谢进行沟通,并且很可能再次反馈到免疫系统中。我们正试图弄清楚这其中的生理和进化原因。”

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