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Science:破解肠道细菌致癌物colibactin导致DNA损伤机制,有助揭示它与结直肠癌之间的关联性
[ 来源:   发布日期:2019-07-24 10:47:58  责任编辑:  浏览次 ]

       十多年来,科学家们一直致力于了解colibactin---一种由某些大肠杆菌菌株产生的化合物---与结直肠癌之间的关联,但是因不能够分离这种化合物而一直受阻。因此,美国哈佛大学化学与化学生物学教授Emily Balskus决定收拾这个烂摊子。
       在一项新的研究中,Balskus及其同事们试图通过准确地鉴定出colibactin如何与DNA发生反应产生DNA加合物来理解这种化合物如何导致癌症。相关研究结果发表在2019年2月15日的Science期刊上,论文标题为“The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA”。



       Balskus说,“自2006年以来,人们就已知道某些肠道共生细菌---主要是大肠杆菌菌株---存在一组让它们能够合成导致DNA损伤的分子的基因。多年来,已有许多研究表明携带这种合成途径的细菌的丰度与人类癌症之间存在相关性,而且结肠炎相关结直肠癌的多种小鼠模型已证实了这组特定的基因能够影响肿瘤的进展和侵袭性。”
       不幸的是,到目前为止,科学家们还没有找到分离通过这种途径产生的colibactin的方法,这就使得人们对它的作用机制一无所知。
       Balskus说,“我的实验室开始研究这一点,这是因为我们对如何理解你无法分离的分子的问题感兴趣。我们早前对colibactin研究的结论是我们和其他研究这种途径的团体令人意料之外地发现这种天然产物含有所谓的环丙烷环(cyclopropane ring)。”
    Balskus及其同事们认为正是这种化学结构形成了colibactin弹头,这是因为类似的结构存在于其他无关的能够通过与DNA发生反应导致DNA损伤的分子中。
        Balskus说,“当我们意识到这一点时,我们猜测与DNA的直接相互作用可能在colibactin的基因毒性作用中起着重要的作用。这为获取有关colibactin结构的信息提供了新的策略---我们不是试图分离这种化合物本身,而是能够分离和描述它与DNA发生反应后产生的DNA加合物。”
        然而,分离这些DNA加合物并非易事。为了做到这一点,Balskus和她的团队寻求美国明尼苏达大学公共卫生学院教授Silvia Balbo的帮助。Balbo开发出一种新的技术,允许人们能够根据这些DNA加合物在高分辨率质谱仪中产生的碎片来鉴定它们。
        Balskus说道,“我们所做的实验就是获取一种能够产生colibactin的大肠杆菌菌株和一种具有相同基因型的大肠杆菌突变菌株,这种突变菌株的唯一不同在于它没有产生colibactin的基因簇。我们将这两种菌株与人细胞系一起培养......并从这两组人细胞中分离出DNA,将它放入质谱仪中,并比较样品中不同DNA加合物的丰度,这样我们就能够发现仅由经过产生colibactin的细菌菌株处理的人细胞系产生的DNA加合物。”
        Balskus说,在有了这些信息之后,他们的下一个挑战是理解这些DNA加合物的化学结构。Balskus说,“基于质谱仪中产生的碎片,它们看起来来自colibactin,但是这并不足解析出它的化学结构。我实验室的研究人员所做的,是一项英勇的努力,就是用化学方法合成了一种标准品……然后我们将它与在这些人细胞系中产生的DNA加合物进行比较,它们是一样的。”
        为了证实这个过程也在活的动物身上起作用,Balskus团队与美国哈佛陈曾熙公共卫生学院的Wendy Garrett合作开展一项实验,在这项实验中,将能够产生colibactin的大肠杆菌菌株和不能够产生这种化合物的大肠杆菌菌株定植到无菌小鼠体内。
        Balskus说,“我们发现我们在接受能够产生colibactin的大肠杆菌菌株定植的小鼠结肠上皮组织中检测到这些相同的DNA加合物。这表明我们和其他人在体外进行的所有化学反应都可能与体内正在发生的事情有关。”
        展望未来,Balskus希望研究他们是否能够在患者样本中检测到这些相同的DNA加合物,并了解colibactin引起的特定类型的DNA损伤以及它们是否会影响癌症产生。


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