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绿原酸的药理学研究进展
[ 来源:云南萄京生物科技有限公司   发布日期:2013-03-27 11:20:01  责任编辑:  浏览次 ]

吴卫华,康 桢,欧阳冬生 ,周宏灏

(中南大学临床药理研究所,长沙410078)

摘要:绿原酸(chlorogenic acid,CGA)存在于多种植物之中,具有广泛的药理作用。近年来,对绿原酸的研究发展较快,目前研究表明绿原酸口服吸收率低,在血浆中主要以代谢产物的形式存在,主要经过肾脏排泄,具有抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、免疫调节、降糖等多种作用。对CGA的深入研究,将为我们科学制药与合理用药提供重要的理论依据。
关键词:绿原酸;药理学;药动学;药物相互作用
中图分类号:R282.71 文献标识码:A

 Progresses in the Pharmacology of Chlorogenic Acid

 

 WU Wei?hua,KANG Zhen,OUYANG Dong-sheng ,ZHOU Hong?hao

 (Institute ofClinical Pharmaco~gy,Central|sD University changsha 410078,China)

 

Abtract:Chlorogenic acid.existing in many plants,has various pharmacologic actions.Recent researches indicated that chlorogenie

ac id has relatively low bioavailabihty for oral use.It e sts in plasma in the form of metabolites which are excreted mainly  by rena1 Chlorogenic acid has multiple acuons including antioxidant anticancer antibiosis,anfiviral,immtmomodulation,and hypnglycemic activity,etc.

Key words:chlorogenic acid;phammcology;phannacokinetics;drug interactions

 

绿原酸(chlorogenic acid,CGA),又名咖啡鞣酸,是由咖啡酸(eafeic acid)与奎尼酸(quinic acid)形成的缩酸,属于苯丙素类化合物。CGA广泛存在于植物中,以金银花、杜仲中的含量较高,具有广泛的药理作用。近年来,国内外对CGA的药理研究发展较快,许多新的药理作用及机制被发现,特别是在药动学方面,通过人体研究得到了一些重要的结论。这些研究成果为我们全面地认识和利用CGA提供了宝贵的资料。本文就这方面的研究进展做一综述。

1 药动学

吸收:人体研究表明,CGA口服吸收差,只有少部分在小肠以原型吸收,大部分则进入结肠经微生物代谢为安息香酸、苯丙酸及肉桂酸等物质后被吸收。因此口服CGA后,在血浆中主要以代谢产物的形式存在。抗生素可以影响结肠正常菌群,进而影响CGA及其肠道代谢产物在血浆中的浓度。蛋白结合:体外试验发现CGA可与人血清白蛋白(HAS)结合 J,但不同浓度时结合方式有所不同:在低浓度时,只有一个结合位点,一分子HAS结合一分子CGA;高浓度时,存在多个结合位点。结合的主要部位在HAS的IIA区域。CGA在体内的血浆蛋白结合率仍不清楚。代谢:CGA在体内的代谢尚未完全阐明。Olthof等的研究发现CGA被吸收后可代谢为3、4.二羟基肉桂酸,3、4一二羟基安息香酸,3一甲氧基.4.羟基安息香酸等物质,结肠中的代谢产物进入血浆后,可进一步转化为马尿酸。P450酶可能参与了这一过程。排泄:血浆中CGA及其代谢产物主要通过肾脏排泄。口服给药,则主要以代谢产物的形式随尿排出,其中马尿酸所占的比例最高,约占CGA及其代谢产物总量的一半。静脉给药后,CGA在大鼠体内呈二室模型分布,生物半衰期tl/2约为O.2O h。

2 药效学
心血管保护作用

CGA作为一种自由基清除剂及抗氧化剂已被大量的试验证明ll J。CGA的这种生物活性,对心血管系统能产生保护作用。已知氧自由基,OX?LDL等是引起内皮损伤的重要有害因子之一,而血管内皮细胞损伤是引起诸如血小板聚集、凝血、血管平滑肌细胞凋亡与增殖、血管张力调节紊乱等病理状态的基础。常翠青等证明CGA对氧化低密度脂蛋白(ox?LDL)诱导的人内皮细胞损伤具有预防性保护作用。Chlopcikova等的研究发现CGA能保护心肌细胞免受多柔比星(Doxombiein,DOx)引起的氧化应急损伤,且显著抑制铁离子依赖性DOX诱导的心肌细胞内微粒体及线粒体膜的脂质过氧化,其半数抑制浓度(IC5o)分别为8.04±0.74和6.87±0.52。可见CGA通过清除自由基及抗脂质过氧化,可保护血管内皮细胞,进而在防治动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病及高血压病等方面发挥作用。

抗诱变及抗癌作用

动物实验表明,CGA对胃癌及结肠癌的发生具有预防及抑制作用[10,11]。CGA抗诱变及抗癌作用机制可能与下列因素有关:促氧化作用:Jiang等研究发现CGA在碱性环境中为一促氧化剂,能导致肿瘤细胞产生较大的DNA碎片,并且引起核凝集。这种作用可能与过氧化氢氧化有关。增强芳烃羟化酶的活性:芳烃羟化酶是多芳香烃的重要代谢酶,其活性增高将提高组织细胞抗多芳香烃化合物的诱变作用,体外研究发现CGA能增强芳烃羟化酶的活性 。抑制8一羟基脱氧鸟苷(8-OH?dG)的形成:8-OH?dG是癌变和细胞氧化应激反应过程中的重要物质,它在哺乳动物细胞中能诱导点突变。CGA能抑制4一硝基喹啉一1。氧化物(4-nitroquinoline一1-oxide,4NQO)诱导的8-OH?dG的增高,但对内源性8-OH?dG的水平没有影响。抑制致癌物一DNA加合物【13,15]及氧自由基的形成也是其发挥抗癌作用的重要机制之一。2.3 抗菌及抗病毒作用CGA能抑制大肠埃希杆菌、宋内志贺菌(D组)、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌及军团菌的生长,其抗菌机制与非竞争性抑制细菌体内的芳基胺乙酰转移酶(NAT)有关[16-19]。胡克杰等研究了CGA的体外抗病毒作用,发现CGA能显著抑制合胞病毒、柯萨奇B组3型、腺病毒7型等,对腺病毒3型和柯萨奇B5型也有一定的抑制作用。Chiang等还发现CGA对腺病毒11型具有强大的抑制效应 。其抗病毒机制尚待阐明。

降脂作用

静脉给予CGA能显著降低大鼠血浆中胆固醇和甘油三酯的含量,肝脏中的甘油三酯水平也有明显降低。在SD大鼠食物中同时加入CGA和咖啡酸,也发现大鼠肺、肝等组织中的Vit E和胆固醇含量均有所下降。

抗白血病作用

Chiang等体外研究发现CGA具有较弱的抗白血病活性 J。Bandyopadhyay等研究证明CGA可抑制Ber-Abl和c?Abl酪胺酸激酶,并诱导Ber-Abl阳性细胞包括慢性粒细胞白血病病人体内Ber-Abl阳性的原始淋巴细胞的细胞凋亡。同时,还发现CGA对植入裸鼠体内的Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病细胞株K562具有破坏作用[蚓。

免疫调节作用

体外研究显示CGA不仅可显著增强流感病毒抗原引起的T细胞增殖,并且能诱导人淋巴细胞及人外周血白细胞生成7-IFN及a?IFN[26-2s]。CGA亦能提高大鼠体内的I 、IgG1及IL广4水平l。在最近的研究中还发现CGA能够激活神经钙蛋白(eal?eineurin)从而增强巨噬细胞功能。

降糖作用

Andrade-Cetto A和Wiedenfeld H 的研究证实,CGA在动物体内具有降糖作用,3 h内其降糖效应与格列本脲无统计学差异[31 J。其机制可能与抑制葡萄糖一6一磷酸位移酶和葡萄糖吸收有关。

其它

CGA还可抑制葡萄球菌外毒素引起的细胞因子和趋化因子的生成,抑制增生性瘢痕来源成纤维细(hypertrophic scar-derived fibroblasts,mFs)引起的成纤维细胞胶原网架的收缩 J以及应激反应所致的促肾上腺皮质激素(ACm)升高。Ejzemberg等发现CGA还具有抗补体作用,且证明这种作用是通过经典途径而产生的[36J。此外,CGA可影响血浆中的微量元素的浓度。静脉注射CGA后,大鼠血浆中磷的含量明显降低,而铜、镁、钠和钾的含量却显著升高l2 。这提示在 3临床应用时,应注意防治电解质紊乱。

药物相互作用 

如前所述抗生素能影响CGA在胃肠道的吸收。另有报道,同时静脉给予双黄连与抗生素时,CGA(双黄连中的有效成分之一)与抗生素的排泄会减少,其机制可能与竞争排泄通道有关。CGA还可抑制铁离子及食物性非血红素铁的 6吸收,促进铝离子的吸收。体外研究表明,CGA能抑制大鼠肝脏中P4502B1的活性,影响其底物7.乙氧基4.三氟甲基.香豆素(7一ethoxy-4-trifluoromethyl coumarin)的代谢。推测CGA可能影响人体与之相对应的CYP 2B6的活性,进而影响其底物的代谢,但其临床意义有待进一步证实。

结语

随着对CGA研究的逐渐深入,我们对CGA的 9认识也愈加全面,这为我们科学制药与合理用药提供了重要的理论依据。从目前对CGA药动学的研究来看,口服CGA的生物利用度较低,而且依赖于结肠微生物的活性。因此,要发挥CGA的药效最好血管内给药,而口服CGA所产生的效应可能是其代谢产物直接引起的。在药效学的上,新发现的CGA具有显著活性的药理 .作用,可为新药开发提供新的思路。由于存在药物的相互作用,我们在临床联合用药时要引起注意,比如:老年性痴呆症的病人,当含铝离子的药物与 12CGA同时服用时,可能会因铝吸收增加而加重中枢神经损害;而缺铁性贫血的病人,口服补铁时与CGA合用则会降低疗效。CGA与抗生素相互作用 13的结果取决于CGA的给药方式,口服给药时,抗生素能降低CGA及其代谢产物的血药浓度,进而降低CGA的疗效;静脉给药时,可能会因为减少二者的排泄而增强疗效或增加不良反应。总之,绿原酸具有多种药理作用且分布广泛,加快对绿原酸的研究开发具有非常重要的意义。

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