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国内首个TIGIT单抗:百济神州BGB-A1217即将启动I期临床
[ 来源:CPhI制药在线   发布日期:2019-08-14 14:55:11  责任编辑:  浏览次 ]

       2019年08月07日,笔者注意到(财报中也有批露) 百济神州在clinical trials登记一项BGB-A1217临床试验信息,即NCT04047862,信息显示,该项临床预计于2019年08月12日在澳大利亚启动,以评估替雷利珠单抗联合BGB-A1217在晚期实体瘤患者中的初步安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。



       BGB-A1217为百济神州开发的一款靶向TIGIT的人源化单克隆抗体,该款药物是首个进入临床的国内企业开发的TIGIT单抗,有一项PCT专利(WO2019129261A1)。

欧洲专利局


       TIGIT,T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,I型跨膜蛋白,该靶点抑制T细胞/NK细胞介导的肿瘤免疫激活,属于免疫检查点。目前,此类抗体均处于临床早期,可评估的临床数据缺乏,属尚待POC的一类药物,多为联合PD-(L)1单抗,罗氏全人源TIGIT单克隆抗体tiragolumab已进入II期临床,进度领先。


       本文将会首先总结百济神州单抗BGB-A1217的发现过程,最后将会概述该领域内的一些主要的临床开发进展。


一.BGB-A1217:经典杂交瘤技术筛选,人源化单克隆抗体


       BGB-A1217已申请一项PCT申请,WO2019129261A1,优先权日为2017年12月30日,BGB-A1217的发现过程总结主要是基于该PCT专利。


BGB-A1217的发现,核心内容:

    1. 杂交瘤技术:mu1217的发现

    1.1 动物实验免疫蛋白 huTIGIT-ECD-mIgG2a

    huTIGIT胞外区,即全长的第1-141个氨基酸

    1.2 ELISA, FACS以及亚克隆筛选(略)

    1.3 杂交瘤细胞培养及单抗纯化(略)

    1.4 杂交瘤测序

    常规方法,total RNA→cDNA→Vh/Vk PCR→测序

    1.5 亲和力测定

    BIAcore TM T-200 (GE Life Sciences)


Table 3. Binding affinities of hybridoma antibodies by SPR


    最后,百济神州选择了克隆mu1217做人源化!

    mu1217的序列信息:

    2. mu1217的人源化和基因工程:BGB-A1217

    基于CDR grafting和定点突变,得到hu1217-2-2 ,即最终的BGB-A1217!


Table 5 CDRs of hu1217 antibodies


    3. BGB-A1217的fictional assay本文不再讨论,请详见该专利。

    总结一下,BGB-A1217是通过经典的杂交瘤技术筛选,并通过人源化技术获得的一款单克隆抗体药物,首款进入临床试验的国内企业开发的TIGIT单抗!


    TIGIT介绍:

    文献:Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy: a focus on T-regulatory cells

Figure 5. Effects of anti-TIGIT and anti-TIM-3 Abs on Tregs.

       Some Tregs within the TME co-express TIGIT and TIM-3 and display superior suppressive functions. Antibodies targeting TIGIT and TIM-3 can inhibit the suppressive activity of TIM-3+ TIGIT+ Tregs on cytotoxic T cells, potentiating their power to eliminate tumor cells. [Color figure can be viewed at wileyonlinelibrary.com]


    其他文献

1. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity

2. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells

3. Vstm3 is a Member of the CD28 Family and an Important Modulator of T Cell Function

4. A novel molecular interaction for the adhesion of follicular CD4 T cells to follicular dendritic cells

5. Treg cells expressing the co-inhibitory molecule TIGIT selectively inhibit pro-inflammatory Th1 and Th17 cell responses


      二.TIGIT单抗:谁将会是first-in-class

Fig. 1 Mechanism of action of ongoing pre-clinical and phase I trial drugs

       

       备注:参考文献TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside

       正如上文所讲,目前TIGIT单抗均处于临床早期,其中基因泰克tiragolumab进展最快,但尚未公布安全性和有效性数据。


临床阶段主要TIGIT抗体:

数据主要参考文献TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside


       从各个企业在clinical trials登记的试验信息看:

       1. 各家TIGIT单抗均为联合用药,即联合PD-(L)1单抗,自家有PD-(L)1单抗的用自己的,自己没有的就用KeytrudaOpdivo

       2. etigilimab和MK-7684公布过初步临床数据,安全性、耐受性良好!相关信息在Google很容易便能够检索到,这里不再展开。

       3. 另外,Celgene终止了与OncoMed Pharmaceuticals签订的关于etigilimab的开发协议,笔者推测这和百时美施贵宝收购Celgene有一定关系。

       总体来讲,TIGIT单抗均是处于早期临床,国内百济神州开发的BGB-A1217也位列该类抗体开发的第一梯队,值得长期关注药物的开发进展,这几款抗体均有成为first-in-class的机会


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